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關于印發2011年深圳市醫療器械生產企業監管工作會議有關文件的通知
發布人:科瑞環保時間:2012/10/22

關于印發2011年深圳市醫療器械生產企業監管工作會議有關文件的通知

深藥監械〔2011〕3號


各醫療器械生產企業: 
    2011年深圳市醫療器械生產企業監管工作會議已經召開,本次會議重在強調《醫療器械生產質量管理規范》的貫徹實施,請各生產企業認真組織學習,落實《醫療器械生產質量管理規范》的要求,全面提升企業質量管理水平。
    在貫徹落實過程中遇到問題,可以對照《〈醫療器械生產質量管理規范〉條款的有關問題講解》和《深圳市醫療器械生產企業質量管理過程中常易出現的問題及防范》進行整改或調整。為便于企業參考學習,現將上述兩個文件予以印發。
    特此通知。

 二○一一年五月十七日


深圳市醫療器械生產企業質量管理過程中
常易出現的問題及防范

深圳市藥品監督管理局醫療器械安全監管處按照其職責對全市醫療器械生產企業的生產監管包括:生產許可、日常監管、監督抽樣和案件查處。近段時間來,我局器械處生產監管過程中,發現部分企業的有些行為,已違反《醫療器械監督管理條例》、《醫療器械生產監督管理辦法》等法規的相應條款,器械處已立案查處。為促進產業發展和提升監管質量,通過發布提示性通報,使企業引以為戒,預防類似案件頻發?,F就具體情況,分類通報如下:

 
一、生產許可中常見問題
    申辦企業存在以下問題:
    (一)生產負責人、質量負責人專業不符合要求,標準要求這兩個負責人所學的專業應與生產的產品技術門類相近(中專以上)。在許可檢查過程中,我們發現部分企業這兩個負責人對擬生產的產品不熟悉,突出表現為不了解產品標準,無法闡明產品的關鍵控制點及出廠檢測要求;
    (二)企業負責人、技術負責人學歷、專業不符合要求,標準要求這兩個負責人所學的專業應與生產的產品技術門類相近(大專以上)。在許可檢查過程中,我們發現部分企業技術負責人不了解產品的風險,缺乏產品設計開發策劃和控制;
    (三)生產場地與其生產的產品和規模不相適應,表現為場地面積小、功能區域不全、狀態標示不明確;
    (四)企業不能證明對生產過程進行有效控制,沒有編制生產工藝規程、作業指導書等,未明確關鍵工序和特殊過程,無法實現生產過程控制的可追溯性;
    (五)檢測設備不全,不足以滿足產品標準規定的出廠檢驗要求;
    (六)關鍵崗位人員(生產負責人、質量負責人、技術負責人、專職檢驗員)法規培訓欠缺。
變更換證企業存在以下問題:
    (一)未能及時申報變更事項或及時提交換證申請,法規規定換證應在許可證到期前6個月提出申請,部分企業在接近到期甚至超過期限提出換證,存在無證生產隱患;
    (二)增加生產范圍的企業生產負責人、質量負責人對擬增加生產的產品不熟悉,突出表現為不了解產品標準,無法闡明產品的關鍵控制點及出廠檢測要求;
    (三)變更換證企業對已生產產品的采購、生產過程、出廠檢驗、不良事件監測和顧客投訴記錄不全;
    (四)變更換證企業未能對生產設備有效維護,未能定期對測量裝置進行校準或檢定。


二、日常監管中常見問題
    具體表現如下:
    (一)在未經許可的生產場地擅自生產醫療器械產品;
    (二)產品出廠檢測未嚴格按照產品注冊標準規定項目檢測;
    (三)關鍵崗位人員(生產負責人、質量負責人、技術負責人、專職檢驗員)變更未及時申報,人員專業知識和法規培訓欠缺;
    (四)生產過程控制記錄不全,可追溯性差。


三、監督抽樣常見問題
    不合格原因分析:
    (一)部分企業對相關法規和標準的認識和執行需加強。如檢測不合格的產品中大部分屬于有源產品的標示標簽不符合要求,說明有源產品生產企業在貫徹執行《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》和GB9706等法規標準有待進一步加強;
    (二)出廠檢驗過程中未能按標準規定嚴格把關,導致出現產品標示標簽、使用時放置的穩定性及規格尺寸等項目不符合要求;
    (三)部分企業對原材料供應和來料檢驗方面未能嚴格按質量管理體系要求執行。
四、案件查處中常見問題
    具體分析如下:
    (一)抽驗不合格案件中,有3個案件是企業制定的產品注冊標準中引用國標或行標發生變化而未及時修訂,導致抽驗不合格; 防范此類情況發生,我們要求企業進行一次自查,完善產品注冊標準,如涉及變更,及時修訂標準。
    (二)抽驗不合格案件中,有6個案件是企業生產的產品外部標記、使用說明書、隨機文件、技術說明書等不符合要求;
防范此類情況發生,我們要求企業進行一次自查,對上市的產品包裝標識、標簽、說明書按照10號令的要求進行清理。
    (三)抽驗不合格案件中,有2個案件是企業注冊檢測用原材料與實際生產用原材料發生變更,未做驗證,導致抽驗不合格;
防范此類情況發生,我們要求企業對主要原材料進行一次自查,如有變更,應及時驗證,達到產品標準檢測要求方能更換。并及時向注冊部門申報備案。
    (四)無產品注冊證生產案件中,有2件為產品注冊證到期,企業未及時申請重新注冊,換證期間生產;
防范此類情況發生,我們要求企業對現有產品注冊證進行一次自查,注冊證到期前6個月,提出重新注冊申請。重新注冊未許可前,不得進行生產。
    (五)有1個案件為企業因擅自變更生產地址或增加生產地址,未及時申請變更,未經許可而組織生產。有此類情況的企業,應及時申報許可證地址變更,并且申請產品注冊證重新注冊,重新注冊后方可組織生產。
    以上是我局器械處在2010年和2011年至今發現的企業質量管理過程中常易出現的問題,希望引起各醫療器械生產企業的高度重視,及時自查整改,完善質量管理體系。

三、解讀無菌醫療器械實施細則(試行)難點問題
    第十五條凈室(區)內使用的壓縮空氣等工藝用氣均應經過凈化處理。與產品使用表面直接接觸的氣體,其對產品的影響程度應當進行驗證和控制,以適應所生產產品的要求。
提要說明:
    這一條要求企業對進入潔凈區內、在生產和檢驗等過程中使用的工藝用氣,如壓縮空氣或其他氣體應進行控制,以免對潔凈環境或產品造成污染。
    對工藝用氣的控制,一方面要選擇適宜的能滿足潔凈區要求的產氣設備,如無油空壓機等,另一方面對氣體進行凈化處理,如加裝油汽分離、汽水分離和過濾等裝置。
    對于氣流要通過無菌醫療器械的使用表面,即無菌醫療器械上與藥液、人體血液或組織接觸的表面,對這類工藝用氣經過處理后達到什么狀況,其對產品的影響程度如何,是否能滿足產品質量的要求,還應進行驗證,并按驗證時的要求對工藝用氣進行日??刂?。在這里主要是控制和驗證工藝用氣中所含微生物和微粒(包括液體微粒),以免對產品造成二次污染。
檢查要點:
    (一)檢查企業制定和實施的工藝用氣管理文件。
    (二)檢查氣體凈化處理裝置的原理和結構有科學依據,理論上能夠滿足所生產無菌醫療器械質量的要求。
    (三)對與無菌醫療器械的使用表面直接接觸的氣體,檢查企業提供滿足產品質量要求證明文件和驗證、控制記錄。提供的證明文件和驗證方案應有科學性。

第十七條產企業應當對潔凈室(區)的塵粒、浮游菌或沉降菌、換氣次數或風速、靜壓差、溫度和相對濕度進行定期檢(監)測,并對初始污染菌和微粒污染是否影響產品質量進行定期檢(監)測和驗證,檢(監)測結果應當記錄存檔。
提要說明:
    新建的潔凈廠房是否達到了產品生產所需要的或設計時所要求的潔凈度級別,在持續的生產過程中潔凈室(區)是否能夠保持所要求的潔凈度,只是通過對整個潔凈廠房的全部潔凈室(區)進行檢(監)測才能知道。通過對每個潔凈室(區)的溫度、濕度、壓差、換氣次數(百級潔凈區測風速)、塵埃粒子數、菌落數或浮游菌數進行測試,只有潔凈室(區)的這六項指標都達到所要求的潔凈度級別,才能綜合評定該潔凈室(區)達到了某潔凈度級別要求,只有所以的潔凈室(區),包括潔凈走廊、緩沖間、輔助潔凈間等達到所要求的潔凈度要求,才能說明該潔凈廠房達到了要求,該潔凈廠房才能投入或繼續使用。企業應對新建的潔凈廠房在投產前建議由有資質的檢驗單位進行靜態檢測,并出具有綜合判定結論的檢驗報告。在日常生產中要按規定的頻次進行監測,建議的監測頻次如下:溫、濕度每班測一次;含菌濃度中,菌落數每周測一次,測浮游菌每季度測一次;換氣次數(或風速)和靜壓差每月測一次;塵埃粒子數每季測一次。企業可以根據自己的產品質量、凈化系統的運行狀況、企業周圍的環境條件,確定合理的監測頻次。因為產品是在動態條件下生產出來的,所以日常監測建議在動態條件下進行,如果動態條件下測試的六項指標均達到要求,潔凈室(區)可以繼續使用。如果動態監測有的指標不符合要求,就要進行靜態檢測,這是如果靜態合格,說明凈化系統沒有問題,說明影響因素來自生產過程,需要進行原因分析,如果這種影響因素還會影響到產品質量就必須要采取糾正措施。
    關于初始污染菌和微粒的檢(監)測,主要是對所確定的潔凈室(區)的潔凈度級別或當前潔凈室(區)的狀況是否能滿足產品質量要求的驗證,當然產品的初始污染菌情況還是滅菌確認時要考慮的因素。因此,產品初始污染菌和微粒的檢(監)宜安排在潔凈室(區)的檢(測)后較近的時間內進行。這里的產品污染菌和微粒的檢(監)測并不是對產品批批檢驗的概念,企業可結合實際生產情況和產品質量跟蹤監督的需要,規定合理的期限,或必要時適時進行檢(監)測,并進行數據統計。檢(監)測的目的是為了收集信息,找出影響產品質量的因素,改進或提高產品質量,通過對初始污染菌和微粒的檢(監)測是否可以發現其與潔凈室(區)檢(監)測的數據或其他相關因素的變化有一定的關系,可畫出控制圖分析一下有無規律或趨勢。
檢查要點:
    (一)檢查企業對潔凈室(區)檢(監)測的規定及其合理性,包括檢(監)測項目、頻次和測試方法。
    (二)檢查潔凈區的檢(監)測報告或/和記錄;如果是在靜態條件下進行檢(監)測的其結果必須符合規定;如果是在動態條件下進行檢(監)測,當出現達不到要求時原因分析和采取措施。
    (三)檢查微生物污染和微粒污染監視和驗證的文件規定和監視記錄及趨勢分析。
注意事項:
    企業在新建、改建或擴建潔凈廠房時,應按照GB50547《醫藥工業潔凈廠房設計規范》的要求進行設計,并建議由有設計資質的單位進行設計。

第十九條產企業應當建立對人員服裝的要求,并形成文件。生產企業應當制定潔凈和無菌工作服的管理規定。潔凈工作服和無菌工作服不得脫落纖維和顆粒性物質,無菌工作服應能包蓋全部頭發、胡須及腳部,并能阻留人體脫落物。
    提要說明:
    在300,00級和100,000級潔凈區內工作的人員需穿潔凈工作服,在萬級和百級潔凈區內工作的人員應穿無菌工作服。企業應在質量管理體系文件中對潔凈工作服和無菌工作服的管理做出具體定,包括工作服形式、材料選用、洗滌、消毒、整理和存放,以及洗滌和消毒方法及頻次都要明確提出要求。潔凈工作服和無菌工作服應選擇質地光滑、不產生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質的材料制作。工作服和帽子應能有效地遮蓋內衣、頭發、胡須及腳部,并能有效阻止內衣脫落物和人體脫落物向潔凈區內彌散。
    不同潔凈度級別潔凈區內使用的潔凈工作服應區別使用,并在符合要求的潔凈環境中清洗、晾干和整理。無菌工作服可在十萬級潔凈區內清洗,但應在萬級潔凈區內整理,潔凈工作服和一般的無菌工作服應按規定進行消毒處理,但在萬級下的局部百級潔凈區內使用的無菌工作服應進行滅菌處理。潔凈工作服和無菌工作服的末道清洗用水至少為純化水。為了減少潔凈工作服或無菌工作服的清洗房間數,可采用就高不就低的原則分時段清洗,但決不能混洗、混放,更不允許混穿。
檢查要點:
    (一)檢查有關潔凈工作服和無菌工作服的管理規定,能確保滿足要求;
    (二)潔凈工作服和無菌工作服的材料和形式能有效防止對產品污染;
    (三)現場檢查潔凈工作服和無菌工作服的清洗衣、消毒和整理應符合要求。

 
    第二十一條產企業應當確定所需要的工藝用水,當生產過程中使用工藝用水時,應當配備相應的制水設備,并有防止污染的措施,用量較大是應通過管道輸送至潔凈區。工藝用水應該滿足產品質量的要求。
    提要說明:
    純化水:為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它方法制得的,不含任何添加劑,其質量應符合純化水項下的規定。(GB2010版藥典二部411頁)
    注射用水:為純化水經蒸餾所得的水。應符合內毒素試驗的要求。(GB2010版藥典二部500頁)
    企業應當根據產品質量要求和生產工藝確定生產過程中所需要的工藝用水(純化水、注射用水)的種類和用量。
    若產品的生產加工過程需要工藝用水時,如產品需要進行清洗或工藝用水進入產品的形成過程,甚至成為產品的組成成分,企業需配備所需要工藝用水的制備設施,企業自己制備所需要的工藝用水。當工藝用水的用量較大時,還應通過管道輸送到潔凈區的用水點。
    關于工藝用水應該滿足產品的質量要求,可以這樣理解,對于直接或間接接觸心血管系統、淋巴系統或腦脊髓液或藥液的無菌醫療器械,如果工藝用水是最終產品的組成成分時,必須使用符合《藥典》要求的注射用水,不僅注射用水的指標要符合《藥典》的要求,制備方法也要和《藥典》的規定相一致;如果工藝用水僅僅是用于末道清洗,可以使用符合《藥典》要求的注射用水或用超濾等其他方法產生的同等要求的注射用水,也就是說,注射用水的指標要求必須符合《藥典》的要求,但制備方法可以和《藥典》規定的相一致,也可以不一致,應支持采用先進的技術和進步的工藝,但所用的技術和工藝必須有科學依據。與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫療器械,末道清洗用水允許使用符合《藥典》要求的純化水,但對于植入人體的無菌醫療器械末道清洗建議最還使用注射用水。
    純化水和注射用水的檢測項目《藥典》上有規定,應按規定的頻次進行檢測。
    工藝用水是通過對制水系統的驗證和日常監控制來保證水質的質量符合要求,水質檢驗是作為日??刂频氖侄沃?,并非是作為工藝用水放行使用的依據。水質情況肯定是變化的但應在控制指標以內(注射用水用量少的企業不建議企業購買注射用水,因為在水的存放和往潔凈區傳遞中都要有防止水被污染或污染潔凈區的措施,確保工藝用水不會造成產品的二次污染和影響潔凈環境)。
    檢查要點: 
    (一)檢查企業應具有生產產品所需要的工藝用水,并滿足生產需要;
    (二)現場考查工藝用水的制備設施能生產出滿足要求的工藝用水,或購買的工藝用水滿足要求;
    (三)檢查工藝用水防污染的措施和按規定檢測的記錄或報告。

第五十五條生產企業應當建立無菌醫療器械滅菌過程確認的程序并形成文件。滅菌過程應當按照相關標準要求在初次實施前進行確認,必要時再確認,并保持滅菌過程確認記錄。
    提要說明:
    (一)企業應在管理體系文件中制定和實施滅菌過程確認的程序文件。
    (二)由于滅菌過程是特殊過程,必須予以確認,而且應在滅菌設備初始使用或/和產品第一次滅菌前進行確認,而當滅菌條件,如產品、工藝參數等發生變化時,或經過一定的時間間隔應進行再確認。
    (三)應保持每一滅菌過程的確認報告和/或記錄。
    (四)滅菌過程或無菌加工過程的確認應當按照相關標準的規定進行,如GB18278或ISO11135《環氧乙烷滅菌確認和常規控制要求》,記錄或報告是否經過評審和批準。
    (五)若采用無菌加工技術保證產品無菌,應按照有關標準規定,如YY/T0567《醫療產品的無菌加工》進行過程模擬試驗。
    生產企業通過滅菌過程來滅活污染的微生物,從而使非無菌醫療器械轉變成無菌醫療器械。所以滅菌醫療器械質量的一個重要環節,企業應制定并嚴格執行滅菌過程的控制文件。滅菌過程和參數記錄要完整、安全,要具有可追溯性。提倡企業使用滅菌自動監測和記錄裝置。(例:影響環氧乙烷滅菌因素有(8大要素):產品設計、真空程度、溫度、微生物的含水量和滅菌環境的相對濕度、EO濃度、被滅菌物品有機物和微生物的量、產品裝模式、菌齡等8項要在滅菌設備試運行過程中都必須做驗證和確認。)
    舉例:滅菌柜加濕驗證
    目的:1、驗證蒸汽發生器的蒸汽壓低于?規定值時開始加濕,達到?規定蒸汽壓時停止加濕;2、驗證加入蒸汽壓力升高和濕度關系。
    操作:先抽真空到一定的負壓下(-50KPa以下)
    記錄:相關的參數
    結論:蒸氣發生器的蒸汽壓低于*KPa時開始加濕,達到*KPa時停止加濕;分析濕度變化與壓力之間的關系
    檢查要點:
    (一)滅菌過程確認的程序文件;
    (二)檢查滅菌過程確認或再確認的報告和/或記錄;
    (三)滅菌過程確認或無菌加工的過程模擬試驗應按照相關標準的規定進行。
    注意事項:
    滅菌是無菌醫療器械生產中的一個十分重要的生產過程,企業必須高度重視,嚴格控制,以確保無菌醫療器械質量。有條件的企業應當建立自己的滅菌手段;若委托滅菌,企業仍然需要按照國家標準的規定對滅菌過程進行確認。

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